Compartir
La enfermedad de Huntington y el cannabis medicinal
La enfermedad de Huntington (EH) es una afección neurodegenerativa de origen genético autosómico dominante hereditario que provoca el deterioro de las células nerviosas del cerebro con el paso del tiempo. Aunque los síntomas de la enfermedad de Huntington (EH) pueden manifestarse entre la infancia y la vejez, lo más habitual es que aparezcan en la edad adulta temprana o media, lo que supone un golpe psicológico devastador tanto para la persona que recibe el diagnóstico de EH como para sus familiares, ya que los síntomas suelen empeorar en un breve periodo de 10 a 25 años. Así, el Huntington se conoce como una enfermedad familiar, debido al hecho de que cada hijo de un padre con EH tiene un 50% de posibilidades de heredar el gen defectuoso.
En términos de características clínicas, el inicio de la EH es casi imperceptible; la tríada de alteraciones motoras, cognitivas y emocionales aparece lentamente. Esta fase se conoce como fase prediagnóstica, en la que los individuos pueden volverse depresivos, irritables, desinhibidos, olvidadizos o ansiosos. Con el tiempo, esta fase da paso a la fase de diagnóstico, durante la cual aparecen síntomas físicos. Al principio, éstos incluyen cambios sutiles en la coordinación y movimientos involuntarios menores, que progresan a corea (movimientos involuntarios anormales), falta de coordinación y dificultad para realizar movimientos motores voluntarios. También se produce un empeoramiento de la disartria (trastorno del habla causado por músculos débiles o mal controlados de la boca, la cara o el aparato respiratorio superior), disfagia (dificultad para tragar) y lentitud en los movimientos sacádicos de los ojos (movimiento simultáneo de los ojos). En esta fase, la función cognitiva también empeora, lo que dificulta la planificación, la organización y el desarrollo de nuevas habilidades motoras. Mientras que la memoria a largo plazo se salva de la degeneración, la memoria a corto plazo se ve gravemente afectada. El habla empeora más deprisa que la comprensión, hasta que los pacientes pierden la capacidad de hablar pero conservan un grado significativo de comprensión.
Referencias
Walker, F.O. (2007). La enfermedad de Huntington. The Lancet, [en línea] 369(9557), pp.218-228. doi:https://doi.org/10.1016/s0140-6736(07)60111-1.
Ross, Christopher A., y R. Margolis. "La enfermedad de Huntington". Medicina76 (2020): 305-338
Sobre la enfermedad de Huntington y los cannabinoides
Genética y fisiopatología
Como ya se ha mencionado, la enfermedad de Huntington (EH) es una afección hereditaria; fue la primera enfermedad cartografiada mediante las técnicas de análisis de ligamiento con sondas de ADN. El gen, denominado gen HTT, se localiza en el cromosoma 4p16.3. La expansión de una repetición polimórfica de trinucleótidos (CAG)n da lugar a la producción de una proteína huntingtina mutante que contiene un tracto poliglutamínico anormalmente largo, tóxico para las neuronas.
Los estudios in vitro sugieren que los tramos de poliglutamina que superan un umbral de 37 residuos inician un proceso de agregación proteica, que comienza con dímeros y trímeros, y luego progresa a oligómeros más grandes. Esta agregación de poliglutaminas acaba superando la capacidad de las células para degradarlas, al tiempo que interfiere en la función normal de otras proteínas. El resultado es la disfunción neuronal y, finalmente, la neurodegeneración. La formación de los agregados proteicos depende de la concentración de la proteína HTT mutante, lo que explica el retraso observado en la aparición de la EH y la estrecha relación entre la gravedad de la enfermedad y la longitud de las repeticiones de poliglutamina.
El envejecimiento es el principal factor de riesgo de enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer, Parkinson y Huntington. Su incidencia aumentará en los próximos años, no hay cura para ninguna de ellas y los tratamientos disponibles sólo tratan los síntomas, pero no la causa subyacente de la enfermedad.
El sistema endocannabinoide
La planta Cannabis sativa comúnmente conocida como Marihuana, ha sido conocida y utilizada por muchas culturas, sus usos iban desde medicinales como aliviar el dolor, al uso de fibras para la confección de ropa y cuerdas, al uso en rituales religiosos, pero fue durante el sigloXIX con casos y testimonios que indicaban que la marihuana podía mitigar los síntomas neurológicos en algunas enfermedades que la planta tomó un lugar particular en la práctica médica. A partir de la década de 1960 se produjeron importantes avances en la investigación, que condujeron a la identificación del delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) y más de otros 60 cannabinoides, así como del cannabidiol (CBD) y aproximadamente 260 compuestos no psicoactivos más. En la década de 1990 se identificaron los receptores responsables de muchas de las acciones del Δ9-THC, y se formó el sistema endocannabinoide (SCE) compuesto por receptores cannabinoides, CB1 y CB2, que median los efectos fisiológicos de los cannabinoides y pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G (GPCR), también hay ligandos endógenos y proteínas para su biosíntesis, degradación y transporte. Los cannabinoides influyen principalmente en el sistema nervioso central (SNC) a través de su interacción con los receptores CB1. Estos receptores abundan en las regiones cerebrales que controlan el movimiento, el pensamiento, las emociones y la percepción sensorial. Aunque se encuentran predominantemente en las neuronas, los receptores CB1 también están presentes, a niveles más bajos, en varias células gliales como los astrocitos y los oligodendrocitos, así como en las células madre neurales. En cambio, los receptores CB2 parecen limitarse a las células del sistema inmunitario.
Farmacología/terapéutica de los cannabinoides
En la actualidad, las terapias farmacológicas existentes para la EH son extremadamente limitadas y se centran principalmente en el tratamiento de los movimientos coreicos mediante el uso de neurolépticos, y el uso de medicamentos psicotrópicos, para tratar la depresión o los problemas de conducta.
Los cannabinoides se estudiaron como agentes neuroprotectores y como agentes de alivio de los síntomas, en ambos casos, la investigación llegó a la fase clínica. Los estudios realizados en modelos animales, así como con muestras de tejido humano postmortem , de pacientes con EH, revelaron varios cambios en CB1, CB2 y enzimas hidrolizantes, también se observó una reducción en el número de receptores CB1.
La estimulación de los receptores CB1 impidió su deterioro, permitiendo así al SCE inhibir los eventos excitotóxicos que inician el daño neuronal y regular la generación de factores de crecimiento que promueven la supervivencia de las neuronas. Los receptores CB2 se encuentran principalmente en la microglía, las células inmunitarias residentes del sistema nervioso central (SNC), actúan como los macrófagos del cerebro, siendo la primera y principal línea de defensa contra los patógenos y las células dañadas, también secretan factores que apoyan a las neuronas, así como moléculas antiinflamatorias, teniendo así una importante función protectora. Los datos preclínicos apuntan a un posible papel del CB2 en la reducción de la activación microglial y la prevención de la neurodegeneración.
La siguiente tabla resume los efectos neuroprotectores de varios cannabinoides observados en modelos preclínicos de la enfermedad de Huntington (EH)
| Cannabinoides | Receptor | Modelo | Efecto | Notas |
| WIN 55.212-2, Δ9-THC | CB1 | Quinolinato, Malonato, R6/2 | Protege las neuronas estriatales | Puede actuar mitigando el daño excitotóxico |
| Agonistas CB1 (rescate genético) | CB1 | R6/2 | Mejora las conexiones sinápticas | No es eficaz para la función motora |
| Agonistas CB2 selectivos | CB2 | Malonato, R6/2, Quinolinato | Reduce la inflamación y protege las neuronas | Se dirige a la activación microglial |
| CBD | n/a | 3-Nitropropionato | Protege las neuronas | Puede implicar mecanismos PPAR o antioxidantes |
| CBG | n/a | R6/2, 3-Nitropropionato | Protege las neuronas | Mecanismo poco claro, independiente de los receptores CB |
| CBD + Δ9-THC (Sativex®) | Mixto | Malonato, 3-Nitropropionato | Protege las neuronas | La eficacia en R6/2 depende de la forma Δ9-THC |
Aunque los estudios preclínicos sugieren posibles beneficios de los cannabinoides para la enfermedad de Huntington (EH), los ensayos clínicos han arrojado resultados dispares.
Los primeros ensayos se centraron en el alivio de los síntomas:
- Los primeros ensayos en la década de 1990 probaron los efectos del CBD y del THC sintético (nabilona) en la reducción de los movimientos coreicos, un síntoma característico de la EH. Sin embargo, estos estudios no mostraron ninguna mejoría o incluso empeoraron la corea.
- Un informe de un caso y un estudio piloto mostraron cierto beneficio de la nabilona en la corea y los problemas de conducta.
- Recientemente, un estudio exploró el efecto de varias formulaciones de cannabinoides (Sativex®, nabilona, dronabinol) sobre la distonía, otro síntoma común en la EH. Los pacientes mostraron mejoras en la distonía, junto con una reducción de la irritabilidad y la apatía.
Esfuerzos de neuroprotección:
Animado por los datos preclínicos sobre los efectos neuroprotectores de las combinaciones de CBD y THC, un ensayo clínico en España investigó el Sativex® como potencial terapia modificadora de la enfermedad en la EH, desafortunadamente, el ensayo no devolvió pruebas de que el Sativex® ralentizara la progresión de la enfermedad. Esto podría deberse al corto periodo de tratamiento (12 semanas) y a un fuerte efecto placebo.
La siguiente tabla resume los ensayos clínicos que investigan el uso de cannabinoides para tratar la enfermedad de Huntington (EH).
| Estudiar | Año | Diseño | Hallazgos | Formulaciones |
|---|---|---|---|---|
| Curtis y Rickards | 2006 | Informe de un caso | Mejora del comportamiento y reducción de la corea en un paciente | Nabilona (1mg cápsula/día) |
| Curtis et al. | 2009 | Ensayo controlado aleatorio | Mejora de la corea, el índice neuropsiquiátrico y la tendencia a mejorar el comportamiento. | Nabilona (cápsula de 1 o 2 mg) |
| Saft et al. | 2018 | Estudio de casos y controles | Mejora de la puntuación motora y de la subpuntuación de distonía | Sativex® (12 pulverizaciones) o Dronabinol (4,4-5mg) o Sativex® (7 pulverizaciones) o Dronabinol (2,8mg) o Nabilona (0,5-1mg) |
| López-Sendón Moreno et al. | 2016 | Ensayo controlado aleatorio | Sin diferencias significativas en la puntuación motora | Sativex® (pulverización oral, hasta 12 pulverizaciones/día) |
Referencias
Akinyemi, E., Randhawa, G., Longoria, V., & Zeine, R. (2020). Medical Marijuana Effects in Movement Disorders, Focus on Huntington Disease; A Literature Review. Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences, 23, 389-395. doi:https://doi.org/10.18433/jpps30967.
Bates, G. P., Dorsey, R., Gusella, J. F., Hayden, M. R., Kay, C., Leavitt, B. R., Nance, M., Ross, C. A., Scahill, R. I., Wetzel, R., Wild, E. J., & Tabrizi, S. J. (2015). La enfermedad de Huntington. Nature Reviews Disease Primers, 1(1). doi:https://doi.org/10.1038/nrdp.2015.5.
McColgan, P., y Tabrizi, S. J. (2017). Enfermedad de Huntington: una revisión clínica. European Journal of Neurology, 25(1), 24-34. doi:https://doi.org/10.1111/ene.13413.
ACNP. (s.f.). Neuropsicofarmacología - 5ª Generación de Progreso. [en línea] Disponible en: https://acnp.org/digital-library/neuropsychopharmacology-5th-generation-progress/
Walker, F.O. (2007). La enfermedad de Huntington. The Lancet, [en línea] 369(9557), pp.218-228. doi:https://doi.org/10.1016/s0140-6736(07)60111-1
Nance, M. A. (2017). Capítulo 1 - Genética de la enfermedad de Huntington. [en línea] ScienceDirect. Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/B9780128018934000018
Cannabinoides en enfermedades neurológicas y mentales. (2015). Elsevier. doi:https://doi.org/10.1016/c2013-0-00592-0.
Murillo-Rodriguez, E., Pandi-Perumal, S. R., & Monti, J. M. (Eds.). (2021). Cannabinoids and Neuropsychiatric Disorders. Advances in Experimental Medicine and Biology. Cham: Springer International Publishing. doi:https://doi.org/10.1007/978-3-030-57369-0.
Laprairie, R. B., Bagher, A. M., Rourke, J. L., Zrein, A., Cairns, E. A., Kelly, M. E. M., Sinal, C. J., Kulkarni, P. M., Thakur, G. A., & Denovan-Wright, E. M. (2019). La modulación alostérica positiva del receptor cannabinoide tipo 1 reduce los signos y síntomas de la enfermedad de Huntington en el modelo de ratón R6/2. Neuropharmacology, 151, 1-12. doi:https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2019.03.033.
Sagredo, O., Pazos, M., Valdeolivas, S., & Fernández-Ruiz, J. (2012). Cannabinoides: Nuevos medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Huntington. Recent Patents on CNS Drug Discovery, 7(1), 41-48. doi:10.2174/157488912798842278.
Fernández-Ruiz, J., Gómez-Ruiz, M., García, C., Hernández, M., & Ramos, J. A. (2017). Modelado de trastornos neurodegenerativos para el desarrollo de terapias neuroprotectoras basadas en cannabinoides. Methods in Enzymology, 175-198. doi:https://doi.org/10.1016/bs.mie.2017.06.021.
Aymerich, M. S., Aso, E., Abellanas, M. A., Tolon, R. M., Ramos, J. A., Ferrer, I., Romero, J., & Fernández-Ruiz, J. (2018). Farmacología/terapéutica cannabinoide en trastornos crónicos degenerativos que afectan al sistema nervioso central. Farmacología Bioquímica, 157, 67-84. doi:https://doi.org/10.1016/j.bcp.2018.08.016.
Ensayos clínicos
Neuroprotección por cannabinoides en la enfermedad de Huntington
ClinicalTrials.gov ID NCT01502046
