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Dolor neuropático y cannabis medicinal
El dolor se describe como "una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada a un daño tisular real o potencial" (Raja et al., 2020). La sensación de dolor, aunque desagradable, es de vital importancia, ya que indica que algo puede ir mal y que hay que hacer algo al respecto. La sensación de dolor está vinculada a la activación de receptores en las fibras aferentes primarias (axones de neuronas sensoriales), que incluyen la fibra C no mielinizada y la fibra Aσ mielinizada, estos receptores permanecen latentes en homeostasis y se activan en caso de daño o estímulo potencialmente dañino, enviando las señales a la médula espinal o al cerebro.
Los receptores somatosensoriales antes mencionados forman parte del sistema somatosensorial, y a través de él percibimos el tacto, la presión, el dolor, la temperatura, la posición, el movimiento y la vibración. El proceso comienza con un estímulo recibido por los nervios somatosensoriales, que se transmite al tálamo y luego se dirige a la corteza cerebral. Este flujo de señalización puede verse alterado por lesiones y enfermedades, lo que provoca un procesamiento anormal de la señal en la médula espinal y el cerebro y, por tanto, una pérdida o reducción grave de la función; en algunos casos, como consecuencia de la lesión, aparece dolor, una afección conocida como dolor neuropático.
El dolor neuropático ha tenido distintas definiciones, pero la más aceptada es el dolor causado por una lesión o enfermedad del sistema somatosensorial, es una afección crónica y conlleva un detrimento sustancial de la calidad de vida de los pacientes. Las causas fundamentales del dolor neuropático pueden ser tanto eventos físicos como enfermedades subyacentes como:
- Enfermedades autoinmunes (esclerosis múltiple, Parkinson), problemas metabólicos (neuropatía diabética), infecciones (herpes zóster y neuralgia postherpética).
- Lesiones nerviosas provocadas por traumatismos o intervenciones quirúrgicas, como neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, neuropatía diabética y dolor crónico tras un ictus (dolor central postictus).
A diferencia del dolor inflamatorio causado por cambios químicos en el lugar de la inflamación, el dolor neuropático tiene su origen en lesiones nerviosas, una distinción crucial para el diagnóstico y el tratamiento.
Referencias
- Raja, S.N., Carr, D.B., Cohen, M., Finnerup, N.B., Flor, H., Gibson, S., Keefe, F.J., Mogil, J.S., Ringkamp, M., Sluka, K.A., Song, X.-J., Stevens, B., Sullivan, M.D., Tutelman, P.R., Ushida, T. y Vader, K. (2020). The revised International Association for the Study of Pain definition of pain: concepts, challenges, and compromises (La definición revisada del dolor de la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor: conceptos, retos y compromisos).
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- Campbell, J.N. y Meyer, R.A. (2006). Mechanisms of Neuropathic Pain.Neuron,52(1),pp.77-92.doi:https://doi.org/10.1016/j.neuron.2006.09.021.
En relación con los cannabinoides y el dolor neuropático
Mecanismos y fisiopatología
El dolor neuropático crónico tiene una mayor prevalencia en mujeres, con un 8% frente a un 5% en hombres, y en pacientes mayores de 50 años. Normalmente, las regiones del cuerpo afectadas son la zona lumbar y las extremidades inferiores, el cuello y las extremidades superiores, y la causa más frecuente de dolor neuropático crónico son las radiculopatías lumbares y cervicales (afecciones en las que se pinza o comprime una raíz nerviosa). Los pacientes pueden experimentar una serie de síntomas distintos, que van desde sensaciones de quemazón y similares a las eléctricas, hasta dolor provocado por estímulos no dolorosos (como un ligero roce); los síntomas son persistentes y tienen tendencia a hacerse crónicos y a responder menos a los analgésicos.
El dolor neuropático puede clasificarse a grandes rasgos en dos tipos principales: central y periférico. El dolor neuropático central o simplemente central surge de lesiones o enfermedades que afectan al sistema nervioso central (SNC)
Regiones afectadas en el Sistema Nervioso Central:
Regiones cerebrales:
- Vías somatosensoriales centrales
- Tálamo
- Partes pontina y medular del tronco encefálico
Regiones de la médula espinal:
- Varios segmentos afectados por lesiones o enfermedades específicas
El dolor neuropático periférico se deriva de trastornos que afectan al sistema nervioso periférico, que afectan predominantemente a las fibras C pequeñas no mielinizadas y a las fibras A mielinizadas, es decir, las fibras Aβ y Aδ.
El dolor neuropático periférico es cada vez más frecuente en todo el mundo debido al envejecimiento de la población, el aumento de la incidencia de la diabetes mellitus y las crecientes tasas de cáncer, que afectan a todas las fibras sensoriales. Este tipo de dolor neuropático puede subdividirse a su vez en dos categorías principales en función de su distribución: generalizado o focal.
El dolor neuropático periférico generalizado suele tener una distribución simétrica y deriva de afecciones como:
- Diabetes Mellitus y Prediabetes: Asociada a disfunciones metabólicas.
- Enfermedades infecciosas: Principalmente infección por VIH y lepra.
- Quimioterapia: Provoca lesiones nerviosas que afectan a todas las fibras sensoriales.
- Trastornos inmunitarios e inflamatorios: Como el síndrome de Guillain-Barré.
- Neuropatías y canalopatías hereditarias: Por ejemplo, la eritromelalgia hereditaria, un trastorno caracterizado por la obstrucción de los vasos sanguíneos seguida de hiperemia e inflamación.
El dolor neuropático periférico focal es el resultado de lesiones o enfermedades que afectan a una zona específica del sistema nervioso periférico. Las causas más comunes son:
- Cirugía o traumatismos: El daño nervioso durante procedimientos quirúrgicos o debido a traumatismos físicos puede provocar dolor neuropático crónico. Esta categoría incluye afecciones como el dolor del miembro fantasma, que suele manifestarse tras una aputación.
El principal mecanismo subyacente al dolor en las lesiones nerviosas postraumáticas está relacionado con los impulsos ectópicos, generados en el lugar de la lesión nerviosa o en el ganglio de la raíz dorsal (GDR). Esto se ve corroborado por el alivio temporal del dolor tras la extirpación quirúrgica de los neuromas (brotes neurales que se desarrollan en el extremo proximal de un nervio seccionado) y los bloqueos de nervios periféricos.
Tabla resumen del dolor neuropático periférico
| Categoría | Descripción | Ejemplos/Condiciones |
|---|---|---|
| Distribución generalizada | Distribución simétrica del dolor neuropático que afecta a múltiples áreas. | - Diabetes mellitus, prediabetes- Infección por VIH, lepra- Neuropatía inducida por quimioterapia- Síndrome de Guillain-Barré- Eritromelalgia hereditaria |
| Distribución focal | Dolor neuropático localizado debido a lesiones o daños nerviosos específicos. | - Lesión nerviosa posquirúrgica- Lesión nerviosa traumática- Dolor fantasma en el miembro tras una amputación- Neuromas, impulsos ectópicos en el lugar de la lesión. |
Terapéutica cannabinoide en el dolor neuropático crónico
Aunque el dolor neuropático (DN) es una afección prevalente, los tratamientos disponibles actualmente se limitan al tratamiento de los síntomas. Aún así, sólo 1 de cada 3 pacientes experimenta un alivio significativo del dolor. Existen enfoques farmacológicos y no farmacológicos.
La tabla resume las terapias farmacológicas recomendadas
| Línea de tratamiento | Clase de medicamento | Ejemplos | Notas |
|---|---|---|---|
| Primera línea | Antidepresivos tricíclicos (ATC) | Amitriptilina | |
| Inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN) | Duloxetina, Venlafaxina | ||
| Gabapentinoides | Gabapentina, Pregabalina | ||
| Segunda línea | Analgésicos opiáceos débiles | Tramadol, Tapentadol | Sólo NP periférico |
| Segunda línea (farmacológica) | Agentes tópicos | Esparadrapo de lidocaína, parche de capsaicina | Sólo NP periférico |
| Tercera línea | Opiáceos fuertes | Morfina, Oxicodona | PN central y periférico |
| Tercera línea | Toxina botulínica tipo A (BoNTA) | - | Sólo NP periférico |
| Neuralgia del trigémino (NT) | Primera opción | Carbamazepina, Oxcarbazepina |
Retos e ineficacias:
- Las elevadas tasas de fracaso con los medicamentos actuales ponen de manifiesto la necesidad de opciones terapéuticas más eficaces.
- Los medicamentos se dirigen principalmente a los síntomas, no a las causas subyacentes de la PN.
Ventajas:
- Las terapias farmacológicas ofrecen un enfoque no invasivo para el tratamiento de la PN en algunos pacientes.
- Una variedad de clases de medicamentos ofrece opciones para adaptar el tratamiento a las necesidades individuales y a la tolerabilidad.
Opciones terapéuticas no farmacológicas:
- Terapias intervencionistas: Bloqueos nerviosos, inyecciones de esteroides y neuroestimulación para modular las señales de dolor.
- Terapias físicas: Los masajes, ultrasonidos, TENS y el entrenamiento con ejercicios pueden mejorar la percepción del dolor y la función.
- Terapias psicológicas: Terapia cognitiva y conductual (TCC), así como otras intervenciones psicológicas para ayudar a los pacientes a afrontar el impacto emocional del dolor crónico.
En la última década ha aumentado significativamente el interés por el uso de SEO y cannabinoides del cannabis para el tratamiento del dolor neuropático, especialmente el uso de cannabinoides sintéticos que sólo contienen tetrahidrocannabinol (THC) y extractos medicinales que contienen una combinación de THC y cannabidiol (CBD).
Los estudios sugieren que los receptores cannabinoides, en particular CB1 y CB2, desempeñan un papel en la modulación del dolor neuropático, ya que la activación de estos receptores produce efectos inhibidores en la respuesta al dolor. Este efecto analgésico podría deberse a la interacción de los endocannabinoides, los cannabinoides naturales del cuerpo, con otros sistemas receptores implicados en la percepción del dolor. Entre ellos se encuentran el ácido gamma-aminobutírico (GABA), los receptores serotoninérgicos, adrenérgicos y opiáceos, todos los cuales son el objetivo de medicamentos comunes que ya se utilizan para tratar el dolor neuropático.
Cannabinoides:
THC:
- Reduce los síntomas de dolor neuropático crónico (alodinia e hiperalgesia) - actúa sobre los receptores CB1R y CB2R, reduce la liberación de neurotransmisores (glutamato), antagonista TRPM8, agonista TRPA1.
- Inhibe la COX-2, lo que provoca un aumento de los niveles de AEA (anandamida) y una disminución de las prostaglandinas (implicadas en el dolor inflamatorio).
- Puede causar efectos secundarios psicoactivos como ansiedad, desorientación, confusión (especialmente a dosis altas).
CBD:
- Aumenta los umbrales de dolor mecánico y térmico.
- Posiblemente actúa aumentando los niveles de AEA debido a la inhibición de FAAH y al agonismo de TRPV1.
- Puede disminuir la expresión de CB1R en regiones de la matriz del dolor.
CBN y CBC:
- También puede desempeñar un papel en la reducción del dolor (CBN como agonista CB2R, CBC inhibidor de la ciclooxigenasa)
Otros compuestos del cannabis:
- Terpenos:
- El beta-cariofileno (agonista CB2R) reduce la hiperalgesia nociceptiva y la alodinia mecánica, disminuye la reactividad microglial y la respuesta inflamatoria.
- El beta-mirceno y el alfa-pineno también pueden tener propiedades antiinflamatorias.
- Flavonoides:
- Tienen propiedades antiinflamatorias y pueden disminuir la liberación de citoquinas proinflamatorias.
Estudios:
- Los estudios con CBD y THC aislados mostraron cierta eficacia en la reducción del dolor neuropático en ratas.
- Los estudios con extracto de cannabis entero (incluidos el CBD y el THC) fueron más eficaces que los cannabinoides aislados para reducir el dolor en ratas.
- Sativex® (aerosol oromucoso con CBD:THC 1:1) fue más eficaz para tratar el dolor neuropático crónico que el THC sintético (Dronabinol) en ensayos con humanos.
- Un estudio en el que se utilizó Sativex® mostró una disminución de la intensidad del dolor y una mejora del bienestar del paciente (incluida la reducción del estrés, la depresión y la ansiedad) en pacientes con dolor neuropático y mixto.
- El consumo de cannabis puede provocar una disminución significativa o la eliminación de los opiáceos necesarios para el tratamiento del dolor.
Puntos importantes:
- El efecto séquito: La acción sinérgica de múltiples compuestos del cannabis puede ser más eficaz que la de los cannabinoides aislados.
- Se necesita más investigación, especialmente ensayos clínicos de alta calidad.
- Pueden producirse efectos adversos, en su mayoría de leves a moderados y relacionados con la dosis de THC (sequedad de boca, mareos, fatiga). Los efectos psicoactivos son menos frecuentes.
Referencias
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Campos, R.M.P., Aguiar, A.F.L., Paes-Colli, Y., Trindade, P.M.P., Ferreira, B.K., de Melo Reis, R.A. y Sampaio, L.S. (2021). Cannabinoid Therapeutics in Chronic Neuropathic Pain: From Animal Research to Human Treatment. Frontiers in Physiology, [en línea] 12. doi:https://doi.org/10.3389/fphys.2021.785176.
Casey, S. y Vaughan, C. (2018). Cannabinoides de origen vegetal para el tratamiento del dolor neuropático crónico. Medicines, 5(3), p.67. doi:https://doi.org/10.3390/medicines5030067.
Szok, D., Tajti, J., Nyári, A. y Vécsei, L. (2019). Enfoques terapéuticos para el dolor neuropático periférico y central. Behavioural Neurology, [en línea] 2019, p.8685954. doi:https://doi.org/10.1155/2019/8685954.
Ensayos clínicos
| Título del estudio | URL del estudio | Estado del estudio | Condiciones | Tipo de estudio | Ubicaciones |
|---|---|---|---|---|---|
| Efectos de los cannabinoides en el sistema de modulación del dolor | https://clinicaltrials.gov/study/NCT02560545 | DESCONOCIDO | Dolor neuropático | INTERVENCIONISTA | Instituto del Dolor, Centro Médico de Tel Aviv, Tel Aviv, Israel |
| Efecto de los cannabinoides sobre el dolor en pacientes con enfermedad de Fabry | https://clinicaltrials.gov/study/NCT04820361 | CONTRATACIÓN | Dolor neuropático | INTERVENCIONISTA | Hospital Universitario de Zúrich USZ, Zúrich, Suiza |
| Sativex para el tratamiento del dolor neuropático inducido por la quimioterapia | https://clinicaltrials.gov/study/NCT00872144 | COMPLETADO | Dolor neuropático | INTERVENCIONISTA | Centro de Ciencias de la Salud Queen Elizabeth II, Unidad de Tratamiento del Dolor, Halifax, Nueva Escocia, B3H 2Y9, Canadá |
| Efecto del Cannabis y los Endocannabinoides en el Dolor Neuropático del VIH | https://clinicaltrials.gov/study/NCT03099005 | COMPLETADO | Cannabis | Neuropatía por VIH | Síndrome de dolor |
| Registro observacional de seguridad post-comercialización de Sativex | https://clinicaltrials.gov/study/NCT02073474 | COMPLETADO | Esclerosis múltiple | Diabetes | Cáncer |
| Prueba de concepto de derivados del cannabis para el dolor neuropático | https://clinicaltrials.gov/study/NCT05351801 | ACTIVE_NOT_RECRUITING | Dolor neuropático diabético | INTERVENCIONISTA | VA San Diego Healthcare System, San Diego, CA, San Diego, California, 92161-0002, Estados Unidos |
| Ensayo de dronabinol y cannabis vaporizado en el dolor lumbar crónico | https://clinicaltrials.gov/study/NCT02460692 | COMPLETADO | Cannabis | Lumbalgia | Dolor neuropático |
