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La enfermedad de Parkinson y el cannabis medicinal
La enfermedad de Parkinson (EP) es el trastorno neurodegenerativo del movimiento más frecuente y el segundo trastorno neurodegenerativo después del Alzheimer, y afecta a entre el 2 y el 3 % de la población mayor de 65 años.
El componente de trastorno del movimiento del Parkinson es bien conocido, especialmente en lo que respecta a los temblores. Sin embargo, también están presentes otros síntomas motores como la rigidez, la bradicinesia/akinesia (lentitud de movimiento/pérdida de movimiento muscular voluntario) y la inestabilidad postural.
En los últimos años, la investigación ha demostrado que también están presentes una miríada de características no motoras, como el deterioro cognitivo, la disfunción autonómica, los trastornos del sueño, la depresión y la hiposmia (pérdida del olfato). Además, el componente no motor parece preceder en muchos años a los síntomas de movimiento y afecta a muchos sistemas orgánicos, como el gastrointestinal y el genitourinario, provocando estreñimiento y disfunción urinaria. Otros síntomas de alerta precoz son el trastorno del comportamiento del sueño por movimientos oculares rápidos (trastorno del comportamiento del sueño REM), la hipotensión ortostática (la presión arterial baja al levantarse o sentarse), la somnolencia diurna excesiva y la depresión. Sin embargo, los pacientes no suelen revelar esta información en las consultas médicas, ya sea por vergüenza o porque no son conscientes de que estos síntomas podrían estar relacionados con el Parkinson.
Entre los factores de riesgo de la enfermedad de Parkinson (EP) se encuentran la edad, el sexo (los hombres son más propensos que las mujeres) y factores ambientales como la exposición a determinados pesticidas y la residencia en zonas rurales. Toxinas como el MPTP, una toxina sintética, y la annonacina, una toxina natural que se encuentra en algunas frutas de la familia de las Annonaceae, pueden causar daños en las células cerebrales de la sustancia negra pars compacta (abreviada nigroestriada o SNc), una parte del tronco encefálico responsable de la transmisión de señales entre el cerebro y el cuerpo, desempeña un papel fundamental en el control del movimiento) e induce una forma de parkinsonismo que difiere ligeramente del tipo clásico, además, niveles elevados de manganeso, tricloroetileno y monóxido de carbono, también pueden provocar un síndrome similar al parkinsonismo.
La enfermedad de Parkinson y los cannabinoides
Fisiopatología del Parkinson
Como se ha mencionado anteriormente, uno de los rasgos característicos de la EP es la pérdida de neuronas en zonas específicas de la sustancia negra, pero también la acumulación intracelular de α-sinucleína.
En las primeras fases de la EP, el daño neuronal se limita a una parte específica de la sustancia negra (llamada así por el pigmento que contienen estas neuronas, denominado neuromelanina, de aspecto similar a la melanina cutánea) llamada región ventrolateral. Esta zona alberga neuronas dopaminérgicas pigmentadas, vitales para el control del movimiento. Otras neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo se ven relativamente poco afectadas en este punto, ya que la pérdida celular estimada en estos grupos se correlaciona directamente con el porcentaje de pigmento de neuromelanina presente en ellos.
La proteína α-sinucleína se encuentra principalmente en el cerebro, donde desempeña un papel clave en la comunicación neuronal a través de las vesículas sinápticas, la regulación de la dopamina y la función de los microtúbulos. En la EP, se produce una acumulación de a-sinucleína mal plegada en inclusiones intracitoplasmáticas denominadas cuerpos de Lewy (Lbs). Debido al mal plegamiento, la a-sinucleína se vuelve insoluble y forma agregados amiloides ricos en láminas b que se acumulan y forman inclusiones intracelulares que, con el tiempo, alteran las funciones mitocondriales, lisosomales y proteasomales y dañan las membranas biológicas y el citoesqueleto, lo que conduce a la degeneración neuronal.
Aunque ni la pérdida de neuronas dopaminérgicas pigmentadas ni el depósito de α-sinucleína en las neuronas son exclusivos del Parkinson, presentan un diagnóstico definitivo de EP idiopática cuando se combinan.
Genética
Mientras que la EP idiopática está probablemente causada por la combinación de factores genéticos y ambientales, las mutaciones en genes específicos heredados de los padres también pueden provocar Parkinson.
El gen SNCA que codifica para la alfa-sinucleína fue la primera causa genética identificada de la enfermedad de Parkinson, y A53T la primera mutación patogénica identificada para SNCA. La mutación en el gen cambia la secuencia de la proteína, dando lugar a una variante que es más propensa a plegarse mal y agregarse, otras mutaciones patogénicas de SNCA pueden afectar a la cantidad de a-sinucleína o alterar sus modificaciones post-transcripcionales, y/o su interacción con otros orgánulos celulares y sistemas de transporte. Un ejemplo de ello es el deterioro de la función mitocondrial.
Mecanismos mitocondriales alterados en la enfermedad de Parkinson (EP)
| Gene | Función | Daños causados | Consecuencia | Papel en la EP |
|---|---|---|---|---|
| PINK1 | Control de calidad mitocondrial (serina/treonina quinasa) | No marca las mitocondrias dañadas | Deterioro de la mitofagia (eliminación de mitocondrias dañadas) | Contribuye a la disfunción mitocondrial en la EP |
| Parkin | Control de calidad mitocondrial (E3 ubiquitina ligasa) | No puede ser reclutado por PINK1 para eliminar mitocondrias dañadas | Igual que PINK1 | |
| LRRK2 (mutante) | Autofagia (eliminación celular) | Interfiere con la autofagia, ralentiza la degradación de la alfa-sinucleína | Conduce a la acumulación de alfa-sinucleína, una característica distintiva de la EP | |
| GBA1 | Enzima lisosomal (glucocerebrosidasa) | Capacidad reducida para metabolizar la glucosilceramida | Disfunción lisosomal, acumulación de sustancias tóxicas | Factor genético de riesgo de EP más importante conocido |
| LRP10 | Tráfico de proteínas entre compartimentos celulares | Desconocido | Puede contribuir a la formación de cuerpos de Lewy, un sello distintivo de la patología de la EP en algunos casos |
Cannabinoides
La planta de cannabis, Cannabis sativa, es rica en compuestos químicos denominados fitocannabinoides. A día de hoy se han identificado más de 100, siendo el delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) el más destacado y responsable de los efectos psicoactivos de la marihuana. El cannabidiol (CBD), el segundo componente más abundante, no es psicotrópico.
Estos cannabinoides de origen vegetal imitan el sistema endocannabinoide (SCE) natural del cuerpo. La anandamida y el 2-araquidonilglicerol (2-AG) son ejemplos de endocannabinoides producidos por el cuerpo humano. Tanto los fitocannabinoides como los endocannabinoides interactúan con los receptores cannabinoides, en particular con los receptores CB-1 y CB-2. Estos receptores se consideran los más importantes del sistema cannabinoide. Estos receptores se consideran los componentes más importantes del SCE.
Al interactuar con los receptores, los cannabinoides actúan como un sistema de retroalimentación, especialmente en el cuerpo estriado (un núcleo de los ganglios basales subcorticales del cerebro anterior) que afecta a la cantidad de dopamina liberada por las neuronas dopaminérgicas. Los cannabinoides también pueden mejorar los efectos del GABA (un neurotransmisor inhibidor) en los ganglios basales, reduciendo las señales excitatorias hacia las neuronas dopaminérgicas, así como suprimir el impulso excitatorio hacia las neuronas dopaminérgicas a través de la activación del CB-1 en las sinapsis glutamatérgicas. Estos mecanismos contribuyen a reducir los movimientos involuntarios (discinesia) en la enfermedad de Parkinson.
Los estudios preclínicos también apuntan a la existencia de mecanismos neuroprotectores y efectos de mejora del movimiento conseguidos por:
- Aumento del GABA: Los cannabinoides pueden amplificar los efectos inhibidores del GABA en el cerebro, lo que conduce a una actividad general más tranquila y reduce potencialmente los temblores o movimientos incontrolables.
- Aumento de la liberación de acetilcolina: Los cannabinoides podrían estimular la liberación de acetilcolina, otro neurotransmisor implicado en el control del movimiento. Esto podría ayudar a compensar la deficiencia de acetilcolina observada en la enfermedad de Parkinson.
Los estudios indican que el sistema endocannabinoide (SCE) es más activo en la EP, con un aumento de receptores y moléculas cannabinoides. Esto sugiere que el propio sistema cannabinoide del cuerpo podría estar intentando contrarrestar el proceso de la enfermedad.
- Se ha demostrado que los cannabinoides, como el THC, protegen a las neuronas dopaminérgicas de la degeneración en modelos animales de EP.
- Los cannabinoides también tienen propiedades antiinflamatorias que podrían ayudar a prevenir la pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas.
- Los cannabinoides mejoran la función motora en modelos de EP, y algunos estudios muestran una reducción de los temblores, la acinesia (dificultad para iniciar el movimiento) y el deterioro motor.
Efectos farmacológicos demostrados por los cannabinoides en varios modelos de EP y otras enfermedades
| Compuesto | Modelo | Perfil de actividad |
|---|---|---|
| Oleiletanolamida (OEA) | Modelo de EP con 6-OHDA en ratones | Reduce los síntomas y marcadores de discinesia |
| Extracto oral de cannabinoides (EOC) | Pacientes con EP discinética | Ineficaz para tratar las discinesias |
| Cannabis (fumado) | Pacientes con EP | Mejora el temblor, la rigidez, la bradicinesia, el sueño y el dolor |
| WIN-55.212-2 | Modelo de fluctuación motora de la EP inducida por L-DOPA | Reduce los movimientos involuntarios anormales |
| OEA y palmitoiletanolamida (PEA) | Neuroinflamación inducida por LPS en ratas | Reduce el estrés oxidativo y nitrosativo |
| WIN-55,212-2 y HU-210 | Neuroinflamación inducida por LPS en ratas | Protege las neuronas, inhibe la respuesta inflamatoria |
| THC | Neurotoxicidad inducida por MPP+, lactacistina y paraquat | Protege las neuronas |
| THCA, THC y CBD | Citotoxicidad inducida por MPP | Protege las neuronas y tiene efectos antioxidantes |
| WIN-55.212-2 | Movimientos involuntarios anormales inducidos por L-DOPA | Mejora los síntomas |
| WIN-55.212-2 | Citotoxicidad inducida por PSI | Protege las células |
| WIN-55,212-2 y HU-210 | Modelo MPTP de EP | Protege las neuronas, reduce la inflamación y mejora la función motora |
| (9)-THCV | Lesiones unilaterales de 6-OHDA en ratas | Mejora la función motora y protege las neuronas |
| (9)-THCV | Modelo LPS de EP en ratones | Reduce la inflamación y protege las neuronas |
| AM251 y HU210 | Modelo de discinesia inducida por levodopa | HU210 reduce algunos movimientos anormales |
| WIN-55.212-2 | Modelo MPTP de EP | Protege las neuronas |
| Rimonabant | Lesiones unilaterales de 6-OHDA | Mejora la función motora |
| JWH015 | Modelo MPTP de EP | Reduce la inflamación |
| Vector adenoviral de expresión forzada del receptor CB1 | Modelo R6/2 de la enfermedad de Huntington | Protege las neuronas y mejora su funcionamiento |
| CBD | Modelo 3NP de la enfermedad de Huntington | Protege las neuronas |
| CBD | Modelo de EP con 6-OHDA | Aumenta las enzimas antioxidantes |
| Varios cannabinoides | Varios modelos | Posibles efectos antioxidantes |
| Cannabinoides | Varios modelos | Puede reducir la neuroinflamación |
| CBD | Modelo β-amiloide de la enfermedad de Alzheimer | Protege las neuronas y favorece el crecimiento de nuevas neuronas |
| JWH-133 | Modelo AβPP/PS1 de la enfermedad de Alzheimer | Reduce la inflamación y la acumulación anormal de proteínas |
| Sativex | Modelo de enfermedad de Alzheimer con sobreexpresión de Tau | Reduce la inflamación y los radicales libres |
| MDA7 | Modelo de enfermedad de Alzheimer inducido por Aβ | Reduce la inflamación, favorece la eliminación de proteínas, mejora la memoria |
| CBG | Modelo 3NP de la enfermedad de Huntington | Mejora la función motora, protege las neuronas, reduce la inflamación |
| HU210 | Modelo de mutación de la huntingtina | Protege las células |
| ACEA, HU-308 y CBD | Modelo malonato de la enfermedad de Huntington | Reduce la inflamación |
Abreviaturas: LPS = lipopolisacárido; 6-OHDA = 6-hidroxidopamina; PSI = inhibidor del proteasoma; 3NP = ácido 3-nitropropiónico; MPP+ = 1-metil-4-fenilpiridinio; SN = sustancia negra; TH = tirosina hidroxilasa.
Referencias
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Ensayos clínicos
Aceite de cannabis para el dolor en la enfermedad de Parkinson,
https://clinicaltrials.gov/study/NCT03639064,Parkinson Disease,INTERVENTIONAL
Efecto del cannabis medicinal para los síntomas no motores de la enfermedad de Parkinson
https://clinicaltrials.gov/study/NCT05106504,”Bladder,Overactive|Parkinson Disease”,OBSERVATIONAL
Los resultados obligan a la integración nacional del cannabis como medicamento
https://clinicaltrials.gov/study/NCT03944447,Chronic Pain|Chronic Pain Syndrome|Chronic Pain Due to Injury|Chronic Pain Due to Trauma|Fibromyalgia|Seizures|Hepatitis C|Cancer|Crohn Disease|HIV/AIDS|Multiple Sclerosis|Traumatic Brain Injury|Sickle Cell Disease|Post Traumatic Stress Disorder|Tourette Syndrome|Ulcerative Colitis|Glaucoma|Epilepsy|Inflammatory Bowel Diseases|Parkinson Disease|Amyotrophic Lateral Sclerosis|Chronic Traumatic Encephalopathy|Anxiety|Depression|Insomnia|Autism|Opioid-use Disorder|Bipolar Disorder|Covid19|SARS-CoV Infection|COVID-19|Corona Virus Infection|Coronavirus,INTERVENTIONAL
Cannabinoides para la enfermedad de Parkinson: Hallazgos de Ensayos Clínicos y Estudios Observacionales
| Cannabinoides | Diseño del estudio | Efectos en la enfermedad de Parkinson | Hallazgos |
| Nabilona (cannabinoide sintético) | ECA (doble ciego, controlado con placebo) | Discinesia inducida por levodopa (LID) | Reducción de la gravedad y la duración de la LID |
| Cannador (extracto de cannabis con THC y CBD) | ECA (doble ciego, controlado con placebo) | LID, función motora, calidad de vida, sueño, dolor, parkinsonismo general | Ningún efecto significativo sobre la LID o la mayoría de las demás medidas. |
| Anandamida (cannabinoide endógeno) | ECA | Síntomas motores, LID | Ningún efecto significativo |
| CBD | ECA | Síntomas motores, LID, parkinsonismo general, bienestar, calidad de vida | Resultados mixtos; algunos estudios mostraron una mejora del bienestar y la calidad de vida, pero un efecto limitado sobre los síntomas motores. |
| CBD | ECA (cruzado) | Ansiedad, temblor | Reducción de la ansiedad, sin efecto sobre el temblor |
| Nabilona | ECA | Mentalidad, comportamiento, estado de ánimo, síntomas motores, parkinsonismo general, calidad de vida, sueño, dolor | Mejora de la mente, el comportamiento y el estado de ánimo; sin efecto claro sobre los síntomas motores. |
| Cannabis (observacional) | Observacional (cuestionario retrospectivo) | Síntomas motores, parkinsonismo general, discinesia, dolor | Mejora autodeclarada en algunos aspectos, pero generalizabilidad limitada |
| CBD (observacional) | Observacional (piloto abierto) | Psicosis, síntomas motores, discinesia, parkinsonismo global | Mejora de la psicosis; efecto limitado sobre los síntomas motores |
| Cannabis (observacional) | Observacional (abierto) | Síntomas motores, síntomas no motores | Mejora de los síntomas motores en algunos casos, sin efecto en otros. |
| Cannabis (observacional) | Observacional (cuestionario retrospectivo) | Calidad de vida, estado de ánimo, sueño, energía, síntomas motores | Mejora autodeclarada en algunos aspectos, pero generalizabilidad limitada |
| Cannabis (observacional) | Observacional (abierto) | Dolor, síntomas motores | Reducción del dolor en algunos casos, mejora de los síntomas motores en otros. |
| Cannabis (observacional) | Observacional (cuestionario retrospectivo) | Síntomas motores, síntomas no motores | Mejora autodeclarada en algunos aspectos, pero generalizabilidad limitada |
| Cannabis (observacional) | Observacional (cuestionario retrospectivo) | Síntomas motores, síntomas no motores | Mejora autodeclarada en algunos aspectos, pero generalizabilidad limitada |
| Aceite de cannabis (observacional) | Observacional (cuestionario retrospectivo) | Síntomas motores, síntomas no motores | Mejora autodeclarada en algunos aspectos, pero generalizabilidad limitada |
| Cannabis (observacional) | Observacional (cuestionario retrospectivo) | Síntomas motores, síntomas no motores | Mejora autodeclarada en algunos aspectos, pero generalizabilidad limitada |
