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Artritis reumatoide (AR) y cannabis medicinal
Incluso después de décadas de investigación médica, las causas específicas de la artritis reumatoide (AR) siguen siendo difíciles de determinar. La carga global de esta enfermedad autoinmune sistémica crónica ha aumentado en las últimas décadas, afectando aproximadamente a 18 millones de personas en todo el mundo, según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
La artritis reumatoide (AR) afecta principalmente a los tejidos sinoviales. Este tejido recubre las cavidades de las articulaciones sinoviales, las bursas y las vainas tendinosas, en particular los tendones flexores de las manos y los pies. Está compuesto por una forma especializada de tejido conjuntivo que incluye células, fibras y matriz extracelular. La membrana sinovial, una parte de este tejido, produce líquido sinovial, que lubrica y nutre el cartílago de las articulaciones. La AR se caracteriza por una poliartritis inflamatoria sistémica, lo que significa que varias articulaciones se ven afectadas simultáneamente. Si no se trata, la AR puede provocar la destrucción de las articulaciones, deformidades e incluso la muerte.
Esta enfermedad se engloba dentro de las enfermedades autoinmunes, lo que significa que está causada por un ataque erróneo del sistema inmunitario a las células sanas. En el caso de la AR, esto implica la infiltración de la membrana sinovial en múltiples articulaciones por diversas células inmunitarias, incluidas las células T (actores clave de la inmunidad adaptativa), las células B (responsables de la producción de anticuerpos) y los monocitos, que son precursores de los macrófagos y tienen un papel crucial en el proceso de inflamación, así como en la reparación de los tejidos. El inicio y la progresión de la artritis reumatoide siguen un patrón específico:
- Activación de las células endoteliales: Este es el paso inicial en el desarrollo de la AR.
- Neovascularización: Nuevos vasos sanguíneos crecen en las articulaciones afectadas.
- Expansión de la membrana sinovial: Proliferan células similares a fibroblastos y macrófagos, lo que provoca un engrosamiento de la membrana sinovial.
- Formación del pannus: La membrana sinovial expandida, ahora denominada "pannus", invade el hueso periarticular.
- Daños articulares: El pannus provoca erosiones óseas y degradación del cartílago, causando inflamación y dolor articular.
- Producción de citoquinas y quimioquinas: Se liberan moléculas inflamatorias como TNF, IL-6 y GM-CSF.
- Inflamación: Las citocinas y quimiocinas activan las células endoteliales y atraen células inmunitarias a la articulación.
- Generación de osteoclastos: Los fibroblastos, células B, células T, monocitos y macrófagos activados producen RANKL, que estimula la formación de osteoclastos.
- Degradación del cartílago: Las metaloproteinasas y otras enzimas descomponen la matriz del cartílago.
Como se ha mencionado anteriormente, el mecanismo que conduce a la enfermedad clínica sigue siendo desconocido; sin embargo, se sabe que están implicados tanto factores genéticos como ambientales. Se han identificado varios factores, entre ellos:
Factores genéticos
- Alelos HLA-DRB1: El factor de riesgo genético más importante es el alelo del antígeno leucocitario humano (HLA)-DRB1, en particular los que tienen la secuencia de aminoácidos del "epítopo compartido". Los individuos portadores de estos alelos tienen un riesgo sustancialmente mayor de desarrollar AR.
- Otros loci genéticos: Se han implicado otros loci genéticos en la AR, lo que sugiere un patrón de herencia poligénico. Las interacciones gen-gen y gen-ambiente también pueden desempeñar un papel.
Factores medioambientales
- Tabaquismo: El tabaquismo es un factor de riesgo bien establecido, particularmente en individuos con el epítopo compartido. Aumenta tanto el riesgo de desarrollar AR como la gravedad de la enfermedad.
- Periodontitis: Las infecciones orales, como la periodontitis, se han relacionado con un mayor riesgo de AR.
- Microbioma: La composición de los microbiomas intestinal, bucal y pulmonar puede influir en la susceptibilidad a la AR. Ciertas especies bacterianas, como Prevotella y Porphyromonas gingivalis, han sido implicadas en la enfermedad.
- Infecciones víricas: La infección por el virus de Epstein-Barr se ha sugerido como posible factor de riesgo de AR, basándose en su asociación con loci genéticos vinculados a la enfermedad.
Autoanticuerpos
- Factor reumatoide (FR): La presencia de FR en la sangre es una característica común de la AR, aunque no es específica de la enfermedad.
- Anticuerpos contra proteínas anticitrulinadas (ACPA): Los ACPA son altamente específicos de la AR y suelen detectarse años antes de la aparición de los síntomas clínicos.
Otros factores
- Sexo: Las mujeres son más propensas a desarrollar AR que los hombres.
- Edad: La mayor incidencia de AR se da en personas de 60 años o más.
- Antecedentes de nacidos vivos: La nuliparidad (no tener hijos) se asocia a un mayor riesgo de AR.
- Exposiciones en los primeros años de vida: El tabaquismo materno durante el embarazo puede aumentar el riesgo de AR en la descendencia.
- Obesidad: Un mayor peso corporal se asocia a un mayor riesgo de AR.
Aunque estos factores contribuyen al riesgo de padecer AR, es importante señalar que no todas las personas con estos factores de riesgo desarrollarán la enfermedad.
Investigaciones recientes también han demostrado que enfermedades reumáticas como la artritis reumatoide (AR), la artrosis y el lupus eritematoso (LES) están asociadas a un riesgo cardiovascular considerable, como la cardiopatía isquémica, la insuficiencia cardiaca, la enfermedad cerebrovascular y la arteriopatía periférica, debido a muchos mecanismos moleculares y metabólicos comunes. Para añadir aún más dificultades, la compleja interacción de factores genéticos y epigenéticos en la AR, junto con su naturaleza progresiva, a menudo hace que los tratamientos clínicos sean un reto. Esta situación se ve agravada por los efectos secundarios adversos de muchos de los tratamientos actuales y las decepcionantes tasas de respuesta en el 20-40% de los pacientes con AR. Por ello, es imperativo buscar alternativas terapéuticas novedosas y alternativas.
Los cannabinoides, los compuestos activos del cannabis, ejercen sus efectos a través de interacciones con receptores específicos del organismo. Los dos receptores cannabinoides principales son CB1 y CB2.
Receptor CB1:
- Se localiza principalmente en el sistema nervioso central, sobre todo en zonas como el neocórtex, el hipocampo, los ganglios basales, el cerebelo y el tronco encefálico.
- Se une al Δ9-THC, el principal compuesto psicoactivo de la marihuana.
- Media la mayoría de los efectos del THC sobre el sistema nervioso central.
Receptor CB2:
- Muy expresado en el sistema inmunitario.
- Interviene en la regulación de la función inmunitaria.
- También se encuentra en el cerebro, principalmente en la microglía (células inmunitarias del sistema nervioso central).
Cannabinoides y regulación del sistema inmunitario:
- La presencia de receptores CB1 y CB2 en las células inmunitarias sugiere su papel en la regulación del sistema inmunitario.
- Los estudios demuestran que los cannabinoides pueden tener efectos antiinflamatorios.
- Los cannabinoides pueden reducir la producción de citocinas y quimiocinas y estimular las células T reguladoras para suprimir la inflamación.
Se han utilizado varios modelos animales para estudiar la posible eficacia antirreumática de los cannabinoides. Los resultados fueron prometedores, mostrando una reducción de la inflamación, ya que los cannabinoides disminuyeron los leucocitos polimorfonucleares en la inflamación aguda, evitaron la poliartritis crónica y protegieron las articulaciones del daño al reducir la inflamación de las células sinoviales y la destrucción del cartílago. También redujeron el dolor al disminuir la nocicepción (detección de estímulos nocivos) en la artritis inducida por adyuvantes y suprimieron la secreción de citoquinas proinflamatorias como el TNFα. Sin embargo, se necesitan más investigaciones para confirmar su eficacia en humanos.
También se han realizado investigaciones en seres humanos, tanto sobre la progresión de la enfermedad en el líquido sinovial como sobre los efectos del cannabis en el dolor reumatoide. Los resultados se resumen en las tablas siguientes.
Resumen de la investigación sobre la progresión de la enfermedad en el líquido sinovial
| Estudiar | Autores | Temas | CannabinoidesEstudiados | Hallazgos |
|---|---|---|---|---|
| Estudio sobre el sistema endocannabinoide | Richardson et al. | Pacientes con osteoartritis (OA) y artritis reumatoide (AR) | 2-araquidonil glicerol, CB1, CB2 | Se encontraron endocannabinoides y receptores cannabinoides en el líquido sinovial, lo que sugiere su implicación en las enfermedades reumatoides. |
| Experimentos ex vivo sobre las metaloproteinasas de la matriz (MMP) | Johnson et al. | Fibroblastos sinoviales de pacientes con OA, AR y artritis psoriásica | Ácido ajulemico, CP55,940, WIN55,212-2 | Los cannabinoides redujeron las MMP y las citocinas proinflamatorias, lo que sugiere efectos antiinflamatorios. |
| Efectos del CBD en los fibroblastos sinoviales | Estudio de seguimiento (autores sin especificar) | Fibroblastos sinoviales de pacientes con AR | CBD | El CBD redujo las citocinas proinflamatorias y las MMP, lo que sugiere efectos antiinflamatorios. |
| Modelo canino de osteoartritis (OA) | Otro grupo | Modelo canino espontáneo de OA | Naked CBD, CBD encapsulado en liposomas | El CBD redujo las citocinas proinflamatorias, aumentó las antiinflamatorias y alivió el dolor. |
| Modelo de inflamación pulmonar en ratones | Autores del texto de síntesis | Modelos de ratón de inflamación pulmonar sistémica o local | Extractos con alto contenido en CBD, extractos con alto contenido en THC | El extracto con alto contenido en CBD redujo las citocinas proinflamatorias y la migración de células inflamatorias. |
| Efectos del CBD sobre las células Th17 | Kotschenreuther et al. | Pacientes con artritis reumatoide, artritis psoriásica, lupus eritematoso sistémico | Aceite de CBD, Anandamida | El CBD y la anandamida aumentaron la diferenciación de las células T auxiliares Th17 proinflamatorias, lo que sugiere precaución en el uso de cannabinoides en pacientes con AR. |
Resumen de la investigación sobre los efectos del cannabis medicinal en el dolor reumatoide
| Título del estudio/Autores | Temas | Intervención | Vía de administración | Principales resultados |
|---|---|---|---|---|
| Extractos medicinales a base de cannabis (Notcutt et al.) | Pacientes con dolor crónico (n=34) | THC, CBD o extractos mixtos | Aerosol sublingual | Los extractos a base de THC son los más eficaces para controlar el dolor con efectos secundarios mínimos. |
| Sativex® (autores no especificados) | Pacientes con artritis reumatoide (n=58) | Nabiximols (THC + CBD) | Aerosol oromucoso (por la noche) | Mejoras significativas en el movimiento, el dolor en reposo y la calidad del sueño (ninguna mejora en la rigidez matutina); sin síndrome de abstinencia ni efectos secundarios graves. |
| Cannabis para el dolor neuropático (autores no especificados) | Pacientes con dolor neuropático (n=35) | Cannabis con THC (dosis media/baja) | Vaporizador | Respuesta analgésica comparable a la de los analgésicos convencionales; efectos psicoactivos leves y transitorios. |
| Cannabis de grado farmacéutico inhalado (autores no especificados) | Pacientes con fibromialgia (n=20) | Variedad de variedades de cannabis (contenido de THC/CBD) | Inhalación | Un alto contenido de THC redujo significativamente el umbral del dolor por presión; el efecto disminuyó con el CBD (sugiere una interacción antagonista). |
| Revisión de ensayos clínicos sobre la reducción del dolor con cannabis (revisión reciente) | Diversas enfermedades (incluidas la esclerosis múltiple y la artritis reumatoide) | Medicamentos a base de cannabis | No especificado | Más eficaz como terapia adyuvante para la esclerosis múltiple refractaria y el dolor reumatoide crónico. |
| Revisión de los medicamentos a base de cannabis para la artritis (Grupo de Nueva Zelanda) | No especificado (revisión) | Medicamentos a base de cannabis | No especificado | Los estudios en animales sugieren una reducción del dolor; el estudio Sativex® en humanos no mostró ninguna ventaja sobre el tratamiento convencional; no hay pruebas claras para la prescripción médica. |
Abreviaturas: EM: Esclerosis Múltiple; AR: Artritis Reumatoide; THC: Tetrahidrocannabinol; CBD: Cannabidiol; n: Número de participantes.
Los estudios preclínicos muestran resultados prometedores en cuanto a las propiedades antiartríticas de los cannabinoides psicoactivos y no psicoactivos; sin embargo, algunos estudios también señalaron la existencia de efectos secundarios adversos. A pesar de que estos efectos secundarios eran leves y fácilmente reversibles, algunos pacientes que consumían cannabis natural interrumpieron su consumo. Los efectos adversos afectaban principalmente a las habilidades psicomotoras, provocando un aumento del tiempo de reacción, alteraciones de la atención selectiva, de la memoria a corto plazo y del control motor. Además, el cannabis afectó a la cognición, provocando una disminución de la capacidad de aprendizaje y de retención de nueva información. Por último, los acontecimientos cardiovasculares asociados al consumo agudo de hierba de cannabis incluyeron taquicardia, hipotensión y un mayor riesgo de infarto de miocardio en personas con angina de pecho.
Los efectos de los medicamentos a base de cannabis se observaron principalmente en estudios preclínicos in vitro y ex vivo. Se sugiere la variabilidad de los receptores cannabinoides como posible explicación de la discrepancia entre los estudios preclínicos en animales y los resultados en humanos. Además, diferentes cepas de cannabis pueden conducir a resultados diferentes. Las investigaciones futuras deberían centrarse en determinar las propiedades antiinflamatorias exactas de los componentes específicos del cannabis de cada cepa para definir con precisión las propiedades antiartríticas de las cepas administradas.
Ensayos clínicos
| Título del estudio | URL del estudio | Condiciones | Tipo de estudio |
|---|---|---|---|
| Encuesta sobre el consumo de cannabis en pacientes con artritis inflamatoria crónica | https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33159797/ | Artritis reumatoide | OBSERVACIÓN |
| Impacto del cannabis en el dolor y la inflamación de pacientes con artritis reumatoide o psoriásica | https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34510141/ | Artritis reumatoide | Artritis psoriásica |
| Respuesta Terapéutica del Cannabidiol en la Artritis Reumatoide | https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04831294 | Artritis reumatoide | Cannabis |
| Suplementos de fibra en la artritis reumatoide | https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01710358 | Artritis reumatoide | INTERVENCIONISTA |
Referencias
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